แทนคุณ จิตต์อิสระ เข้ามามีบทบาททางด้านการเมือง โดยการสนับสนุนการดำเนินนโยบายด้านเด็กและเยาวชน ร่วมกับพรรคประชาธิปัตย์อาทิ

• อดีตที่ปรึกษารัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ
• อดีตที่ปรึกษาผู้ทรงคุณวุฒิด้านการศึกษา ศิลปวัฒนธรรม กีฬา เด็ก และเยาวชน ของนายอภิรักษ์ โกษะโยธิน ผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร[4]
• ที่ปรึกษาผู้ทรงคุณวุฒิด้านเด็ก และเยาวชน ของ หม่อมราชวงศ์สุขุมพันธุ์ บริพัตร ผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ในนามคณะกรรมการด้านเด็กและเยาวชนกรุงเทพมหานคร

ในปี พ.ศ. 2554 แทนคุณได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร เขตดอนเมือง สังกัดพรรคประชาธิปัตย์[5] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง โดยแพ้ให้กับ นายการุณ โหสกุล จากพรรคเพื่อไทย

ต่อมา ได้เป็นโฆษกประจำตัวของ นายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ผู้นำฝ่ายค้านในรัฐสภาและหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์[6]

ในปี พ.ศ. 2556 แทนคุณได้ลงสมัครการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร เขตดอนเมือง สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ อีกครั้ง โดยเป็นการเลือกตั้งซ่อม เนื่องจาก นายการุณ โหสกุล โดนใบแดงและถูกเพิกถอนสิทธิเลือกตั้ง 5 ปี การเลือกตั้งในครั้งนี้ นายแทนคุณสามารถเอาชนะคู่แข่งคือ ยุรนันท์ ภมรมนตรี จากสังกัด พรรคเพื่อไทย ไปได้กว่าสองพันกว่าคะแนน จึงได้เป็น สส.เขตดอนเมืองจาก พรรคประชาธิปัตย์ คนแรกในรอบ 37 ปี